Noticia del Sector Sanitario

Hay una fase clave en la progresión del cáncer. Se produce cuando las células que han salido del tumor primario se instalan en los órganos en que tal vez en un futuro causarán metástasis. De lo que ocurra en esta fase depende que el cáncer quede atrás como una enfermedad ya superadao que vuelva a aparecer más adelante.

El investigador Joan Massagué ha descubierto ahora cómo esas células capaces de causar metástasis escapan a la vigilancia del sistema inmunitario y permanecen camufladas durante meses o durante años. Lo hacen convirtiéndose en células madre, reduciendo su actividad al mínimo y eliminando de sus membranas toda señal que pueda llamar la atención de las células inmunitarias. Como un animal que hiberna, entran en un estado de latencia que las hace indetectables.

La investigación, presentada en el último número de la revista Cell, supone un avance conceptual en la comprensión d

el origen de las metástasis. Asimismo, puede abrir la vía a nuevos tratamientos para ­evitar que los cánceres progresen y formen tumores en órganos distantes.

“Comprender la metástasis latente representa una gran oportunidad inexplorada que puede tener un gran impacto” para mejorar el tratamiento del cáncer, declara Massagué, director del Instituto Sloan-Kettering de Nueva York. El investigador recuerda que las metástasis son la causa de la mayoría de las muertes por cáncer, ya que gran parte de los tumores primarios no afectan a órganos vitales, pero las metástasis sí lo hacen.

La visión de las metástasis que emerge d

e las últimas investigaciones rompe con la visión clásica según la cual los tumores primarios van liberando células a lo largo del tiempo, algunas de las cuales ya han adquirido las alteraciones genéticas necesarias para formar tumores en otros órganos.

Según la nueva visión, los tumores liberan desde sus primeros días una gran cantidad de células al torrente sanguíneo. La gran mayoría de estas células son identificadas y destruidas por el sistema inmunitario (véase el gráfico). Pero algunas de ellas consiguen llegar hasta otros órganos e instalarse allí.

Massagué las compara a semillas. El cuerpo

de una persona con cáncer queda sembrado de células tumorales desde las primeras fases de la enfermedad. No hay razón para alarmarse, advierte el investigador, porque “la metástasis latente aún no es una metástasis. Del mismo modo que todos albergamos millones de bacterias patogénicas en nuestro cuerpo sin que causen una infección, porque las defensas inmunitarias las mantienen a raya, podemos tener metástasis latentes que nunca llegarán a causar complicaciones”.

La nueva investigación es la ­primera que revela cómo estas ­células latentes se esconden del sistema inmunitario. Ta

mbién es la primera que presenta una estrategia para atacarlas y prevenir de este modo que den lugar a me­tástasis.

El trabajo se ha basado en cánceres de mama y de pulmón. En experimentos realizados con cultivos celulares y con ratones, los investigadores han identificado células capaces de entrar en estado de latencia. Estas células se han mostrado capaces de infiltrarse en órganos como los riñones, el cerebro y, en el caso del cáncer de mama, los pulmones.

Una vez han llegado al destino, las célu
las latentes entran en un estado de quiescencia. Esto significa que se abstienen de proliferar y se quedan agazapadas esperando el momento de entrar en acción. De vez en cuando, de manera aparentemente aleatoria, hacen un intento de multiplicarse. Las células NK del sistema inmunitario detectan las nuevas células tumorales recién formadas y las eliminan sin miramientos. El nombre NK, no en vano, corresponde a las iniciales de natural killer (asesinas naturales, en inglés): son un brazo armado del sistema inmunitario. Pero ni tan solo las NK consiguen eliminar las células latentes iniciales, que entran de nuevo en un estado de quiescencia espe­rando una nueva ocasión para proliferar.

¿Cómo lo hacen estas células latentes para escabullirse de las NK?, se preguntaron Massagué y su equipo. Según los resultados presentados en Cell, las células procedentes de cáncer de pulmón lo hacen activando la proteína SOX2 y las de cáncer de mama, activando la proteína SOX9.

Estas dos proteínas son primas hermanas. Son lo que los biólogos moleculares llaman factores de transcripción, es decir, proteínas que regulan el funcionamiento de múltiples genes y que cambian el comportamiento de las células.

Cuando se activan SOX2 o SOX9, las célu

las tumorales se comportan como células madre. A partir de este momento, inhiben un importante grupo de proteínas llamado WNT (pronúnciese uint), que, entre otras funciones, regulan la proliferación de las células. Al inhibirse WNT, las células tumorales entran en estado de quiescencia. Y al entrar en estado de quiescencia, arrían las señales de sus membranas que podrían alertar al sistema inmunitario.

“La interacción entre las células cancerosas y los distintos componentes del sistema inmunitario tiene un papel crucial en la progresión tumoral”, escriben los investigadores en Cell. Los nuevos resultados explican que cuando hay células NK infiltradas en los tu

mores, el pronóstico del cáncer sea mejor.

Además, abren la vía a eliminar las células latentes si se consigue que estas vuelvan a exhibir en su membrana las señales que las hacen visibles para las células NK. Posiblemente en el futuro “podremos intervenir farmacológicamente para volver a exponer las células latentes a la inmunidad”, declara Massagué. “Se trata de hacer inmunoterapia contra la metástasis latente para prevenir la metástasis real”.

Una última consecuencia relevante de la in

vestigación es que no conviene estimular la proli­feración de las células para tratar tumores residuales, una estrategia terapéutica que se ha propuesto para algunos cánceres. La lógica de esta estrategia es que los tra­tamientos actuales son efectivos contra células que proliferan, pero no contra las que están en estado latente; por lo tanto, si se obliga a las células a salir de su escondite y proliferar, tal vez se podrían eli­minar. El riesgo es que, al activar las células latentes, “se podrían provocar metástasis en un intento de prevenirlas”, advierte Mas­sagué.

Una hoja de ruta contra el cánc

er

“Això, Joan, això!”, le dijo su madre en señal de aprobación cuando Massagué le explicó que había decidido trabajar en metástasis. El investigador ya era una figura reconocida en el mundo de la investigación del cáncer. Había descubierto la molécula TGF-beta, una pieza fundamental en el funcionamiento del cuerpo humano que está involucrada en el cáncer, la enfermedad cardiovascular, la diabetes y el sistema inmunitario –entre otras funciones–. Dirigía el programa de Biología Celular y Genética del hospital Memorial Sloan-Kettering de Nueva York, considerado el hospital oncológico más importante del mundo. Todas sus investigaciones se publicaban en revistas de prestigio y eran recibidas como contribuciones impor
tantes. Pero llegó a la conclusión de que no bastaba con averiguar cómo proliferan las células cancerosas, sino que había que entender cómo se extienden a otros órganos, porque la mayoría de las muertes por cáncer se deben a las metástasis. Això, Joan, això! Esto sí que es importante, le dijo su madre. Desde que reorientó el trabajo de su laboratorio hacia las metástasis hace más de una década, Massagué se ha convertido en una figura de referencia en este campo de investigación. El trabajo aún no está terminado, reconoce, y la medicina aún no tiene herramientas para evitar las metástasis más allá de la detección precoz. Pero “tenemos una hoja de ruta”, afirma. Y el convencimiento de que “en un plazo de dos décadas el cáncer será dominado como las infecciones lo fueron en el siglo XX”.